研究人员头一回在一个分子内部以三维图像的形式直接捕获原子的模糊轮廓！实现了上述创举的冷冻电镜还有望揭开更多生物进程的奥秘。
1.2 埃：这是该图像的分辨率。也就是说，它能显示的细节精度达 0.12 纳米，逼近最小的原子，即氢原子的直径！图中出现了去铁铁蛋白大分子中的碳、氧、氮等原子。在原子级分辨率冷冻电镜出现之前，这些细节只能通过 X 射线晶体学方法重建。
前页这张照片得到了业内人士的一致赞赏。
我们可以看到，这是一个存在大量分支的球状物，上面装饰着去铁铁蛋白（血液中的铁转运蛋白）的大分子，甚至可以从中解析最小的原子——电子显微镜首次达到1.2埃（0.12纳米）的原子级分辨率！
“这是蛋白质显微结构研究领域的一个巨大飞跃。”巴黎综合理工学院生物化学家、电子显微镜专家皮埃尔-达米安·库勒（Pierre-Damien Coureux）欢呼道。德国马普生物物理化学研究所的霍尔格·施塔克（Holger Stark）是实现该突破的主角之一，他认为“提高分辨率的终极障碍已被克服”。
其实，人们早已“见过”原子了：1950年代起，X射线晶体学就实现了原子的可视化。然而，这只是一种间接方法：通过对X射线照射样品创建的衍射图像进行处理和解释，研究人员可重建样品的分子结构。
此外，该技术只能用于可形成晶体的化学物质的研究，也就是那些原子排列规则的固体——尽管大多数矿物（盐、水……）都满足此要求，但许多活性分子（例如蛋白质）却是不规则的。
最后，X射线晶体学的最大不足就是缺乏强制冷冻蛋白质的技术。
然而，蛋白质分子的主要特征是“极易弯曲，始终处于运动状态”，雅克·杜博歇（Jacques Dubochet）评论道。
因发展了冷冻电镜技术，这位瑞士洛桑大学荣誉教授与美国哥伦比亚大学的约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank）、英国剑桥大学的理查德·亨德森（Richard Henderson）荣膺2017年诺贝尔化学奖。
阿希姆·弗兰克（Joachim Frank）
40年前，杜博歇在观察蛋白质的自然排列时发明了冷冻电镜。他找到了一种将蛋白质封入“玻璃态水”（低密度无定形冰）中而冻结其运动的方法：人们由此观察到了蛋白质与细胞质发生相互作用时的千姿百态。“如今，冷冻电镜的分辨率真的已经达到原子级。”这位已退休的研究人员自豪地总结道。
悬于低密度无定形冰中的 GroEL 蛋白。在水中纯化蛋白质，然后将一片穿孔的膜浸入该蛋白质溶液，从而使蛋白质在其孔隙中伸展并充分勾勒出自身结构。最后，将所有物质浸入 -182℃的液态乙烷中。快速的冷却过程使水以玻璃态凝结，如同一块保护性的脉石般包裹着蛋白质。
低温显微镜之所以必然是电子显微镜，是因为只有电子才能显示出原子的轮廓，而光学显微镜中的可见光会绕过原子导致无法显像。传统共聚焦显微镜使用的可见光只能分辨间距不短于自身半个波长的两个相邻点，因此充其量只能区分200纳米的细节。
然而，原子的大小在0.1到1埃之间，是传统光学显微镜分辨率的万分之一！波长短得多的电子束的尺寸能达到0.02埃。而电子显微镜的缺点在于，电子束带有负电荷，会与样品发生相互作用并切断有机分子键，从而降低成像效果！
这是电子显微镜的经典技术：向样品发射电子束，电子束透过样品照射到闪烁体探测器上并发出光子，继而被 CCD 相机检测到。然而2013 年，能够直接检测电子的新型照相机彻底改变了这一过程。
另外，电子也非常敏感，任何干扰都会影响其运动。因此，只有当研究对象是纯净的化学物质且处于真空环境中，电子显微镜才能得到准确的图像。然而在真空环境中，蛋白质会被破坏。
因此迄今为止，蛋白质的透射电子显微镜图像一直都类似于半融化的蜡雕。长期以来，上述研究一直被批评者嘲讽为“斑点学”！
所幸近年来，难题已被一一解决：杜博歇将蛋白质固定在玻璃态水中的方法进行改进，可以防止蛋白质被电子和真空破坏；极细电子束的开发进一步减少了蛋白质的损坏，超精确相机实现了单电子探测，若干新算法还校正了光学像差和其他畸变。
更重要的是，如今超级计算机的强大性能可以对收集于单个样本的成千上万张图像进行合成，从而展现出无与伦比的精确度。
要看清原子，仅靠一张照片是不够的：相机从数百个角度记录下数千张图像来获取三维结构，并且记录了样品中成千上万的分子。将所有数据合成单幅图像需要数周的计算。最重要的是，还需要一种基于化学结构和化学键排列方向概率的强大算法，来提高图像精度。如今，这些程序甚至能够区分样品分子采用的各种构象。
水到渠成。2020年5月，马普研究所霍尔格·施塔克团队，以及剑桥大学MRC分子生物学实验室的舍尔斯·谢雷斯（Sjors Scheres）和拉杜·阿里切斯库（Radu Aricescu）团队于同一天宣布实现了原子级分辨率。
这是人类首次分辨出分子中的原子！无巧不成书，这两个团队研究的是同一个大分子，即去铁铁蛋白。对致力于将冷冻电镜分辨率推向极限的结构生物学家来说，这种将铁转运到血红蛋白的蛋白质确实是一种理想的试验品。
“这是一个非常稳定且对称的大分子。”舍尔斯·谢雷斯解释说，“我们甚至通过冷冻电镜看到了单个氢原子。”
“几年来，我们对化学物质的感知已经从显示化学物质的大概形态，发展到了原子级别的观察。”皮埃尔-达米安·库勒描述道，“这改变了生物学的一切。”
事实上，生命的活动建立于原子间的精妙相互作用：异性电荷相吸，同性电荷相斥，蛋白质像多极化的磁体一样与受体结合。由此实现了诸如神经元之间的信息传递，病毒入侵细胞，药物阻断有害效应……
核糖体的完整翻译过 程
“今后我们将能看到在活体环境中的蛋白质，观察它们在与受体相互作用时是如何改变构象的。”瑞士巴塞尔大学的菲利普·兰格莱（Philippe Ringler）兴奋地表示，他正目睹冷冻电镜势不可挡的浪潮，“许多晶体学家在接受冷冻电镜的操作培训，而各所大学也开始逐步配备强大的成像设备。”
微管是如何在细胞内转运元素的？核糖体（上图）是如何翻译基因组的？线粒体是如何吞吐维持其机能所需的物质的？今后，生物学家将借助电镜看到运转中的细胞工厂。
得益于该技术，2020年7月，美国马萨诸塞大学的一个团队从基因组的编码入手，准确地描绘出细胞内蛋白质是如何“编织”在一起的。
在冷冻电镜下放置了一些核糖体后，研究人员观察到，这些由蛋白质和RNA组成的结构通过折叠成精确的构型，形成若干空腔并在腔内插入了不同的部件：确保准确翻译的基因组片段，以及将要组装的蛋白质载体。随着翻译的进行，这些部件从一个腔传递到另一个腔。在前所未有的精度下，整个过程宛如一场由众多分子共同扭动的芭蕾舞！
除此以外，还有更多利用冷冻电镜原子级分辨率的研究正在开展中。例如，通过识别出最适合嵌入受体的分子来加速药物或疫苗的开发。在鉴别出COVID-19后的头一个月，数十个团队就制取了若干该病毒的冷冻电镜图像来观察其表面的分子，从而了解其附着在人类细胞中的具体位置。
随后，这些图像可以帮助研究人员更快地识别出能够阻止病毒附着、预防感染的候选药物。还有研究试图通过观察神经递质附着在膜受体上的过程，将神经信号在神经元间传递的过程可视化。
这样一来就可以制造出针对癫痫、疼痛或戒断发作的靶向药物。还有的研究希望能够解释在阿尔茨海默病患者的大脑中积聚的斑块（参见下方图示）……
阿尔茨海默病是由大脑中的淀粉样沉积物所引起的，这些淀粉样斑块由蛋白质块组成。解密其与脑细胞的相互作用以及它们在脑中的蔓延方式或许会开发新的治疗途径。
这只是冷冻电镜原子革命的开始，却也可以认为是一个完美的结束，因为该技术的分辨率几乎无法再提高了。“我认为冷冻电镜的分辨率能达到1.1甚至1埃。”舍尔斯·谢雷斯预测道，“不过为此纠正像差需要处理海量的数据。”
目前，研究人员的目标是将原子级分辨率扩展到比去铁铁蛋白更复杂的分子。2020年初，冷冻电镜三维分子结构数据库已建档10000组数据。在理查德·亨德森看来，到2024年，冷冻电镜技术产生的研究数据或许会比X射线晶体学更多。
化学和生物学领域的一个全新局面正徐徐打开。
撰文 Anne Debroise
编译 周玉府
来源：新发现杂志
编辑：just_iu
相机分为很多种，按照等级分为入门级、中端、专业级和旗舰级，按照画幅可以分为APS-C画幅、全画幅、中画幅等等。还有一种特殊分类，是按照像素来区分，也就是我们常说的高像素相机。高像素相机凭借着像素的特性，在解析力和画质方面都有先天优势，也是专业人士非常喜爱的一个相机分类。今天，我们就来为大家推荐四款目前市面上最火爆的高像素相机，看看有没有你心仪的产品。
高像素相机的核心优势
高像素相机的核心优势就是像素，对于现在的相机来说，比如全画幅相机像素在3000万以上，就可以称之为高像素了。高像素相机的优势还包括像素带来的其他表现，主要分为两个方面，一个是细节解析力，一个是后期的二次构图。
我们今天推荐的产品，像素普遍在4500万以上，因此所拍摄的照片分辨率非常高。分辨率高了，一张照片内所记录的细节就能够更丰富，这也是高像素的魅力。通过放大，我们可以看到更清楚、更丰富的细节。另外一点，就是我们在后期的时候，可以通过裁切的方式来实现二次构图，让画面的构图更出色。高像素相机在裁切之后，依然可以保留足够高的分辨率，让照片有更多的使用场景。
接着，我们就来为大家推荐目前最火爆的四款高像素全画幅相机。
索尼A7R V
索尼A7R V是目前索尼旗下最新的一款全画幅微单相机，它也是索尼高像素相机的最新款。索尼A7R V搭载了索尼目前相机的最新、最全的技术，同时它的像素还保持在6100万。这一次，索尼A7R V在对焦系统、防抖能力和视频方面都有了非常明显的提升，让这台相机非常全能，同时也是目前市场内最强大的全画幅相机之一。
索尼A7R V采用了6100万像素全画幅Exmor R CMOS传感器，搭配图像数据处理能力极强的BIONZ XR影像处理器。相机搭载了全新的AI智能芯片，让相机具备了更先进、速度更快的拍摄主体识别功能，不仅具备了人、动物、鸟类等识别，还增加了昆虫、车辆、飞机的识别。索尼A7R V搭载了全新的五轴防抖系统，可提供高达8档补偿。索尼A7R V可以拍摄最高8K 25p/24p视频以及Super35mm摸下6.2K超采样像素合并的4K 30p视频以及1.2倍裁切的4K 60p视频。
佳能EOS R5
佳能EOS R5是一款全能型的全画幅微单相机，也是目前佳能最新款的高像素相机。佳能EOS R5采用了4500万像素设计，因此它也兼顾高画质和高解析力。另外，佳能EOS R5除了是一款专业级的相机，还是一台全能相机，它在对焦系统、防抖能力、连拍性能和视频表现方面的表现都在市场内名列前茅。
佳能EOS R5采用了4500万像素的全画幅传感器设计，支持最高20张/秒的高速连拍，最高8级的机身防抖（还可与镜头IS防抖协同），最高8K视频规格拍摄。搭配DIGIC X处理器，可以轻松地搞定超高像素状态下的高速连拍或者是8K格式视频的机内处理，同时还可以提供高性能的对焦表现，让第二代双核对焦系统发挥更好的实力。
尼康Z7 II
尼康Z7 II是尼康Z7的升级版，同时像素方面保持了4575万的水平。尼康Z7 II除了具备高像素和高解析力的特性，它还具备非常专业的操控表现，搭配尼康Z系列丰富的镜头，可以为专业用户提供更好的使用体验。对于专业用户来说，尼康Z7 II的价格也具备一定的优势，如果追求一台高性价比的高像素全画幅相机，那么这台相机非常值得考虑。
尼康Z7 II是尼康第一代全画幅微单相机Z7的升级款，它的传感器依旧是4575万像素的全画幅CMOS传感器，但是它将视频能力提升至4K 60P，连拍速度提升到10张/秒，支持人眼/动物眼部对焦，并且增加为双卡槽设计，支持USBType-C接口充电。而且相机还具有很好的防护性，因此来到沙漠、雪山、海边等等严酷的环境中拍摄也是毫无问题的。
松下S1R
松下S1R是松下S系列中的一款高像素相机，它具备非常强大的性能表现，同时兼顾了高像素和高解析力的表现。这台相机的像素达到4700万，因此对于用户来说可以带来非常丰富的细节。另外，松下S1R搭配的是L卡口，L卡口是松下、适马和徕卡共同开发的，因此三家的镜头也可以相互搭配使用。因此使用松下S1R可以体验到更多的镜头种类。
松下S1R这台相机在配置上相当出色，首先是4700万像素传感器，实际分辨率为8368×5584，解析力出众，并且具有4K 60P视频拍摄能力。另外，松下的机身+镜头双重防抖，效果可达6档，实力颇为不错。相机连拍速度可达9fps，追焦连拍可以达到6fps，对于高像素机型也算出色，DFD对焦是松下独有对焦技术，性能稳定，而且弱光对焦可达-6EV。
(8175570)
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